Täname teid nature.com külastamise eest. Teie kasutataval brauseriversioonil on piiratud CSS-i tugi. Parima kogemuse saamiseks soovitame kasutada brauseri uusimat versiooni (või lülitada Internet Exploreris ühilduvusrežiim välja). Lisaks ei sisalda see sait jätkuva toe tagamiseks stiile ega JavaScripti.
See uuring kirjeldab ülitõhusat meetodit bensoksasoolide sünteesimiseks, kasutades toorainena katehooli, aldehüüdi ja ammooniumatsetaati sidestusreaktsiooni kaudu etanoolis, kasutades katalüsaatorina ZrCl4. Selle meetodi abil sünteesiti edukalt rida bensoksasoole (59 tüüpi) saagisega kuni 97%. Selle lähenemisviisi teisteks eelisteks on suuremahuline süntees ja hapniku kasutamine oksüdeerijana. Leebemad reaktsioonitingimused võimaldavad järgnevat funktsionaliseerimist, mis hõlbustab mitmesuguste bioloogiliselt oluliste struktuuridega derivaatide, näiteks β-laktaamide ja kinoliinheterotsüklite, sünteesi.
Uute orgaanilise sünteesi meetodite väljatöötamine, mis suudavad ületada kõrge väärtusega ühendite saamise piirangud ja suurendada nende mitmekesisust (avades uusi potentsiaalseid rakendusvaldkondi), on pälvinud nii akadeemilistes ringkondades kui ka tööstuses suurt tähelepanu1,2. Lisaks nende meetodite kõrgele tõhususele on oluliseks eeliseks ka väljatöötatavate lähenemisviiside keskkonnasõbralikkus3,4.
Bensoksasoolid on heterotsükliliste ühendite klass, mis on oma rikkaliku bioloogilise aktiivsuse tõttu palju tähelepanu pälvinud. Sellistel ühenditel on teatatud antimikroobsest, neuroprotektiivsest, vähivastasest, viirusevastasest, antibakteriaalsest, seenevastasest ja põletikuvastasest toimest5,6,7,8,9,10,11. Neid kasutatakse laialdaselt ka erinevates tööstusvaldkondades, sealhulgas farmaatsias, sensoorikas, agrokeemias, ligandides (siirdemetallide katalüüsiks) ja materjaliteaduses12,13,14,15,16,17. Oma ainulaadsete keemiliste omaduste ja mitmekülgsuse tõttu on bensoksasoolidest saanud paljude keeruliste orgaaniliste molekulide sünteesi olulised ehituskivid18,19,20. Huvitaval kombel on mõned bensoksasoolid olulised looduslikud produktid ja farmakoloogiliselt olulised molekulid, näiteks nakijinool21, boxasomütsiin A22, kaltsimütsiin23, tafamidis24, kabotamütsiin25 ja neosalvianeen (joonis 1A)26.
(A) Bensoksasoolil põhinevate looduslike saaduste ja bioaktiivsete ühendite näited. (B) Mõned looduslikud katehhoolide allikad.
Katehoole kasutatakse laialdaselt paljudes valdkondades, näiteks farmaatsias, kosmeetikas ja materjaliteaduses27,28,29,30,31. Katehoolidel on ka antioksüdantsed ja põletikuvastased omadused, mis teeb neist potentsiaalsed kandidaadid raviainetena32,33. See omadus on viinud nende kasutamiseni vananemisvastase kosmeetika ja nahahooldustoodete väljatöötamisel34,35,36. Lisaks on katehhoolid osutunud tõhusateks orgaanilise sünteesi eelkäijateks (joonis 1B)37,38. Mõned neist katehhoolidest on looduses laialdaselt levinud. Seetõttu võib nende kasutamine orgaanilise sünteesi toorainena või lähteainena kehastada rohelise keemia põhimõtet „kasutada taastuvaid ressursse“. Funktsionaliseeritud bensoksasoolühendite valmistamiseks on välja töötatud mitu erinevat viisi7,39. Katehoolide C(arüül)-OH sideme oksüdatiivne funktsionaliseerimine on üks huvitavamaid ja uudsemaid lähenemisviise bensoksasoolide sünteesile. Selle lähenemisviisi näideteks bensoksasoolide sünteesis on katehhoolide reaktsioonid amiinidega40,41,42,43,44, aldehüüdidega45,46,47, alkoholidega (või eetritega)48, samuti ketoonide, alkeenide ja alküünidega (joonis 2A)49. Selles uuringus kasutati bensoksasoolide sünteesiks mitmekomponendilist reaktsiooni (MCR) katehooli, aldehüüdi ja ammooniumatsetaadi vahel (joonis 2B). Reaktsioon viidi läbi, kasutades katalüütilist kogust ZrCl4 etanoollahustis. Pange tähele, et ZrCl4 võib pidada rohelise Lewise happe katalüsaatoriks, see on vähem toksiline ühend [LD50 (ZrCl4, suukaudne rottidele) = 1688 mg kg−1] ja seda ei peeta väga toksiliseks50. Tsirkooniumkatalüsaatoreid on edukalt kasutatud ka katalüsaatoritena erinevate orgaaniliste ühendite sünteesil. Nende madal hind ja kõrge stabiilsus vee ja hapniku suhtes muudavad need paljulubavateks katalüsaatoriteks orgaanilises sünteesis51.
Sobivate reaktsioonitingimuste leidmiseks valisime mudelreaktsioonideks 3,5-di-tert-butüülbenseen-1,2-diooli 1a, 4-metoksübensaldehüüdi 2a ja ammooniumsoola 3 ning viisime reaktsioonid läbi erinevate Lewise hapete (LA), erinevate lahustite ja temperatuuride juuresolekul, et sünteesida bensoksasool 4a (tabel 1). Katalüsaatori puudumisel produkti ei täheldatud (tabel 1, kirje 1). Seejärel testiti katalüsaatoritena EtOH lahustis 5 mol% erinevaid Lewise happeid, nagu ZrOCl2·8H2O, Zr(NO3)4, Zr(SO4)2, ZrCl4, ZnCl2, TiO2 ja MoO3, ning ZrCl4 leiti olevat parim (tabel 1, kirjed 2–8). Efektiivsuse parandamiseks testiti erinevaid lahusteid, sealhulgas dioksaani, atsetonitriili, etüülatsetaati, dikloroetaani (DCE), tetrahüdrofuraani (THF), dimetüülformamiidi (DMF) ja dimetüülsulfoksiidi (DMSO). Kõikide testitud lahustite saagised olid madalamad kui etanoolil (tabel 1, kirjed 9–15). Teiste lämmastikuallikate (näiteks NH4Cl, NH4CN ja (NH4)2SO4) kasutamine ammooniumatsetaadi asemel ei parandanud reaktsiooni saagist (tabel 1, kirjed 16–18). Edasised uuringud näitasid, et temperatuurid alla ja üle 60 °C ei suurendanud reaktsiooni saagist (tabel 1, kirjed 19 ja 20). Kui katalüsaatori kogust muudeti 2 ja 10 mol%-ni, olid saagised vastavalt 78% ja 92% (tabel 1, kirjed 21 ja 22). Saagis vähenes, kui reaktsioon viidi läbi lämmastikuatmosfääris, mis näitab, et atmosfäärihapnikul võib olla reaktsioonis võtmeroll (tabel 1, kirje 23). Ammooniumatsetaadi koguse suurendamine ei parandanud reaktsiooni tulemusi ja isegi vähendas saagist (tabel 1, kirjed 24 ja 25). Lisaks ei täheldatud reaktsiooni saagise paranemist katehhooli koguse suurendamisel (tabel 1, kirje 26).
Pärast optimaalsete reaktsioonitingimuste kindlaksmääramist uuriti reaktsiooni mitmekülgsust ja rakendatavust (joonis 3). Kuna alküünidel ja alkeenidel on orgaanilises sünteesis olulised funktsionaalrühmad ning neid on lihtne edasi derivatiseerida, sünteesiti alkeenide ja alküünidega mitu bensoksasooli derivaati (4b–4d, 4f–4g). Kasutades aldehüüdisubstraadina 1-(prop-2-üün-1-üül)-1H-indool-3-karbaldehüüdi (4e), ulatus saagis 90%-ni. Lisaks sünteesiti suure saagisega alküülhalogeeniga asendatud bensoksasoole, mida saab kasutada ligeerimiseks teiste molekulidega ja edasiseks derivatiseerimiseks (4h–4i) 52. 4-((4-fluorobensüül)oksü)bensaldehüüd ja 4-(bensüüloksü)bensaldehüüd andsid vastavalt suure saagisega vastavad bensoksasoolid 4j ja 4k. Selle meetodi abil sünteesisime edukalt kinoloonfragmente sisaldavaid bensoksasooli derivaate (4l ja 4m)53,54,55. Kahte alküünirühma sisaldav bensoksasool 4n sünteesiti 84% saagusega 2,4-asendatud bensaldehüüdidest. Indoolheterotsüklit sisaldav bitsükliline ühend 4o sünteesiti edukalt optimeeritud tingimustes. Ühend 4p sünteesiti, kasutades aldehüüdisubstraati, mis oli seotud bensonitriilrühmaga, mis on kasulik substraat (4q-4r) supramolekulide56 valmistamiseks. Selle meetodi rakendatavuse rõhutamiseks demonstreeriti β-laktaamfragmente (4q–4r) sisaldavate bensoksasooli molekulide valmistamist optimeeritud tingimustes aldehüüdfunktsionaliseeritud β-laktaamide, katehooli ja ammooniumatsetaadi reaktsiooni kaudu. Need katsed näitavad, et äsja väljatöötatud sünteesimeetodit saab kasutada keerukate molekulide hilisema funktsionaliseerimiseks.
Selle meetodi mitmekülgsuse ja funktsionaalsete rühmade taluvuse täiendavaks demonstreerimiseks uurisime mitmesuguseid aromaatseid aldehüüde, sealhulgas elektronidoonorrühmi, elektrone eemaldavaid rühmi, heterotsüklilisi ühendeid ja polütsüklilisi aromaatseid süsivesinikke (joonis 4, 4s–4aag). Näiteks muundati bensaldehüüd soovitud produktiks (4s) 92% isoleeritud saagisega. Elektronidoonorrühmadega (sealhulgas -Me, isopropüül, tert-butüül, hüdroksüül ja para-SMe) aromaatsed aldehüüdid muundati edukalt vastavateks produktideks suurepäraste saagistega (4t–4x). Steriilselt takistatud aldehüüdisubstraadid võisid genereerida bensoksasooli saadusi (4y–4aa, 4al) hea kuni suurepärase saagisega. Meta-asendatud bensaldehüüdide (4ab, 4ai, 4am) kasutamine võimaldas valmistada bensoksasooli saadusi suure saagisega. Halogeenitud aldehüüdid nagu (-F, -CF3, -Cl ja Br) andsid vastavad bensoksasoolid (4af, 4ag ja 4ai-4an) rahuldava saagisega. Elektroni eemaldavate rühmadega (nt -CN ja NO2) aldehüüdid reageerisid samuti hästi ja andsid soovitud produktid (4ah ja 4ao) suure saagisega.
Aldehüüdide a ja b sünteesiks kasutatud reaktsiooniseeria. a Reaktsioonitingimused: 1 (1,0 mmol), 2 (1,0 mmol), 3 (1,0 mmol) ja ZrCl4 (5 mol%) reageerisid EtOH-s (3 ml) temperatuuril 60 °C 6 tundi. b Saagis vastab eraldatud produktile.
Polütsüklilised aromaatsed aldehüüdid, nagu 1-naftaldehüüd, antratseen-9-karboksaldehüüd ja fenantreen-9-karboksaldehüüd, võivad moodustada soovitud produkte 4ap-4ar suure saagisega. Erinevad heterotsüklilised aromaatsed aldehüüdid, sealhulgas pürrool, indool, püridiin, furaan ja tiofeen, talusid reaktsioonitingimusi hästi ja võisid moodustada vastavaid produkte (4as-4az) suure saagisega. Bensoksasool 4aag saadi 52% saagisega, kasutades vastavat alifaatset aldehüüdi.
Reaktsioonipiirkond, kasutades kaubanduslikke aldehüüde a, b. a Reaktsioonitingimused: 1 (1,0 mmol), 2 (1,0 mmol), 3 (1,0 mmol) ja ZrCl4 (5 mol%) reageerisid EtOH-s (5 ml) temperatuuril 60 °C 4 tundi. b Saagis vastab eraldatud produktile. c Reaktsioon viidi läbi temperatuuril 80 °C 6 tundi; d Reaktsioon viidi läbi temperatuuril 100 °C 24 tundi.
Selle meetodi mitmekülgsuse ja rakendatavuse täiendavaks illustreerimiseks testisime ka mitmesuguseid asendatud katehhoole. Monosubstitueeritud katehhoolid, nagu 4-tert-butüülbenseen-1,2-diool ja 3-metoksübenseen-1,2-diool, reageerisid selle protokolliga hästi, andes bensoksasoole 4aaa–4aac vastavalt 89%, 86% ja 57% saagusega. Mõned polüasendatud bensoksasoolid sünteesiti edukalt ka vastavaid polüasendatud katehhoole (4aad–4aaf) kasutades. Elektrondefitsiitsete asendatud katehhoolide, nagu 4-nitrobenseen-1,2-diooli ja 3,4,5,6-tetrabromobenseen-1,2-diooli (4aah–4aai), kasutamisel ei saadud ühtegi produkti.
Bensoksasooli süntees grammides viidi edukalt läbi optimeeritud tingimustes ja ühend 4f sünteesiti 85% isoleeritud saagisega (joonis 5).
Bensoksasooli 4f grammskaala süntees. Reaktsioonitingimused: 1a (5,0 mmol), 2f (5,0 mmol), 3 (5,0 mmol) ja ZrCl4 (5 mol%) reageeriti EtOH-s (25 ml) temperatuuril 60 °C 4 tundi.
Kirjanduse andmete põhjal on pakutud välja mõistlik reaktsioonimehhanism bensoksasoolide sünteesiks katehoolist, aldehüüdist ja ammooniumatsetaadist ZrCl4 katalüsaatori juuresolekul (joonis 6). Katehool võib kelaatida tsirkooniumi, koordineerides kahte hüdroksüülrühma, moodustades katalüütilise tsükli (I) esimese südamiku51. Sel juhul saab semikinooni fragmenti (II) moodustada enool-keto tautomerisatsiooni teel kompleksis I58. Vaheühendis (II) moodustunud karbonüülrühm reageerib ilmselt ammooniumatsetaadiga, moodustades vaheühendi imiini (III) 47. Teine võimalus on, et aldehüüdi ja ammooniumatsetaadi reaktsioonil moodustunud imiin (III^) reageerib karbonüülrühmaga, moodustades vaheühendi imiin-fenooli (IV) 59,60. Seejärel võib vaheühend (V) läbida molekulisisese tsüklisatsiooni40. Lõpuks oksüdeeritakse vaheühend V atmosfäärihapnikuga, saades soovitud produkti 4 ja vabastades tsirkooniumikompleksi, et alustada järgmist tsüklit61,62.
Kõik reagendid ja lahustid osteti kaubanduslikest allikatest. Kõik teadaolevad produktid identifitseeriti, võrreldes neid testitud proovide spektraalandmete ja sulamistemperatuuridega. 1H NMR (400 MHz) ja 13C NMR (100 MHz) spektrid registreeriti Brucker Avance DRX instrumendil. Sulamistemperatuurid määrati Büchi B-545 aparaadil avatud kapillaaris. Kõiki reaktsioone jälgiti õhukese kihi kromatograafia (TLC) abil, kasutades silikageelplaate (Silica gel 60 F254, Merck Chemical Company). Elementanalüüs viidi läbi PerkinElmer 240-B mikroanalüsaatoril.
Katehhooli (1,0 mmol), aldehüüdi (1,0 mmol), ammooniumatsetaadi (1,0 mmol) ja ZrCl4 (5 mol%) lahust etanoolis (3,0 ml) segati järjestikku avatud katseklaasis õlivannis temperatuuril 60 °C õhu all vajaliku aja jooksul. Reaktsiooni kulgu jälgiti õhukese kihi kromatograafia (TLC) abil. Pärast reaktsiooni lõppemist jahutati saadud segu toatemperatuurini ja etanool eemaldati alandatud rõhul. Reaktsioonisegu lahjendati EtOAc-ga (3 x 5 ml). Seejärel kuivatati ühendatud orgaanilised kihid veevaba Na2SO4-ga ja kontsentreeriti vaakumis. Lõpuks puhastati toorsegu kolonnkromatograafia abil, kasutades eluendina petrooleetrit/EtOAc-d, saades puhta bensoksasooli 4.
Kokkuvõttes oleme välja töötanud uudse, leebe ja keskkonnasõbraliku protokolli bensoksasoolide sünteesimiseks CN- ja CO-sidemete järjestikuse moodustamise kaudu tsirkooniumkatalüsaatori juuresolekul. Optimeeritud reaktsioonitingimustes sünteesiti 59 erinevat bensoksasooli. Reaktsioonitingimused sobivad erinevate funktsionaalrühmadega ja edukalt sünteesiti mitu bioaktiivset südamikku, mis näitab nende suurt potentsiaali edasiseks funktsionaliseerimiseks. Seetõttu oleme välja töötanud tõhusa, lihtsa ja praktilise strateegia erinevate bensoksasooli derivaatide laiaulatuslikuks tootmiseks looduslikest katehhoolidest keskkonnasõbralikes tingimustes, kasutades odavaid katalüsaatoreid.
Kõik selle uuringu käigus saadud või analüüsitud andmed on lisatud käesolevasse avaldatud artiklisse ja selle lisateabe failidesse.
Nicolaou, Kansas City. Orgaaniline süntees: looduses leiduvate bioloogiliste molekulide kopeerimise ja sarnaste molekulide laboris loomise kunst ja teadus. Proc. R Soc. A. 470, 2013069 (2014).
Ananikov VP jt. Uute moodsa selektiivse orgaanilise sünteesi meetodite väljatöötamine: funktsionaliseeritud molekulide saamine aatomi täpsusega. Russ Chem. Ed. 83, 885 (2014).
Ganesh, KN jt. Roheline keemia: jätkusuutliku tuleviku alus. Organic, Process, Research and Development 25, 1455–1459 (2021).
Yue, Q. jt. Orgaanilise sünteesi trendid ja võimalused: globaalsete uurimisnäitajate olukord ja edusammud täpsuse, efektiivsuse ja rohelise keemia valdkonnas. J. Org. Chem. 88, 4031–4035 (2023).
Lee, SJ ja Trost, BM Green, keemiline süntees. PNAS. 105, 13197–13202 (2008).
Ertan-Bolelli, T., Yildiz, I. ja Ozgen-Ozgakar, S. Uute bensoksasooli derivaatide süntees, molekulaarne dokkimine ja antibakteriaalne hindamine. Honey. Chem. Res. 25, 553–567 (2016).
Sattar, R., Mukhtar, R., Atif, M., Hasnain, M. ja Irfan, A. Bensoksasooli derivaatide sünteetilised transformatsioonid ja biosõelumine: ülevaade. Journal of Heterocyclic Chemistry 57, 2079–2107 (2020).
Yildiz-Oren, I., Yalcin, I., Aki-Sener, E. ja Ukarturk, N. Uute antimikroobselt aktiivsete polüasendatud bensoksasooli derivaatide süntees ja struktuuri-aktiivsuse seosed. European Journal of Medicinal Chemistry 39, 291–298 (2004).
Akbay, A., Oren, I., Temiz-Arpaci, O., Aki-Sener, E. ja Yalcin, I. Mõnede 2,5,6-asendatud bensoksasooli, bensimidasooli, bensotiasooli ja oksasolo(4,5-b)püridiini derivaatide süntees ja nende inhibeeriv toime HIV-1 pöördtranskriptaasi suhtes. Arzneimittel-Forschung/Drug Res. 53, 266–271 (2003).
Osmanieh, D. jt. Mõnede uudsete bensoksasooli derivaatide süntees ja nende vähivastase toime uuring. European Journal of Medicinal Chemistry 210, 112979 (2021).
Rida, SM jt. Mõned uued bensoksasooli derivaadid on sünteesitud vähivastaste, HIV-1 vastaste ja antibakteriaalsete ainetena. European Journal of Medicinal Chemistry 40, 949–959 (2005).
Demmer, KS ja Bunch, L. Bensoksasoolide ja oksasolopüridiinide rakendamine meditsiinilise keemia uuringutes. European Journal of Medicinal Chemistry 97, 778–785 (2015).
Paderni, D. jt. Uudne bensoksasolüülil põhinev fluorestseeruv makrotsükliline kemosensor Zn2+ ja Cd2+ optiliseks tuvastamiseks. Chemical Sensors 10, 188 (2022).
Zou Yan jt. Edusammud bensotiasooli ja bensoksasooli derivaatide uurimisel pestitsiidide väljatöötamisel. Int. J Mol. Sci. 24, 10807 (2023).
Wu, Y. jt. Kaks Cu(I) kompleksi, mis on konstrueeritud erinevate N-heterotsükliliste bensoksasoolligandidega: süntees, struktuur ja fluorestsentsi omadused. J. Mol. Struct. 1191, 95–100 (2019).
Walker, KL, Dornan, LM, Zare, RN, Weymouth, RM ja Muldoon, MJ. Stüreeni katalüütilise oksüdeerimise mehhanism vesinikperoksiidiga katioonsete pallaadium(II) komplekside juuresolekul. Journal of the American Chemical Society 139, 12495–12503 (2017).
Agag, T., Liu, J., Graf, R., Spiess, HW ja Ishida, H. Bensoksasoolvaigud: nutikatest bensoksasiinvaigudest saadud uus termoreaktiivsete polümeeride klass. Macromolecule, Rev. 45, 8991–8997 (2012).
Basak, S., Dutta, S. ja Maiti, D. C2-funktsionaliseeritud 1,3-bensoksasoolide süntees siirdemetallide katalüüsitud C–H aktivatsiooni meetodil. Keemia – Euroopa ajakiri 27, 10533–10557 (2021).
Singh, S. jt. Hiljutised edusammud bensoksasooli skelette sisaldavate farmakoloogiliselt aktiivsete ühendite väljatöötamisel. Asian Journal of Organic Chemistry 4, 1338–1361 (2015).
Wong, XK ja Yeung, KY. Bensoksasoolravimi praeguse arendusstaatuse patendiülevaade. KhimMedKhim. 16, 3237–3262 (2021).
Ovenden, SPB jt. Seskviterpenoidbensoksasoolid ja seskviterpenoidkinoonid merekäsnast Dactylospongia elegans. J. Nat. Proc. 74, 65–68 (2011).
Kusumi, T., Ooi, T., Wülchli, MR ja Kakisawa, H. Uute antibiootikumide boxasomycins a, B ja CJ struktuurid. Am. Chem. Soc. 110, 2954–2958 (1988).
Cheney, ML, DeMarco, PW, Jones, ND ja Occolowitz, JL. Kahevalentse katioonse ionofoori A23187 struktuur. Journal of the American Chemical Society 96, 1932–1933 (1974).
Park, J. jt. Tafamidis: esmaklassiline transtüretiini stabilisaator transtüretiini amüloidse kardiomüopaatia raviks. Annals of Pharmacotherapy 54, 470–477 (2020).
Sivalingam, P., Hong, K., Pote, J. ja Prabakar, K. Streptomyces äärmuslikes keskkonnatingimustes: uute antimikroobsete ja vähivastaste ravimite potentsiaalne allikas? International Journal of Microbiology, 2019, 5283948 (2019).
Pal, S., Manjunath, B., Gorai, S. ja Sasmal, S. Bensoksasoolalkaloidid: esinemine, keemia ja bioloogia. Chemistry and Biology of Alkaloids 79, 71–137 (2018).
Shafik, Z. jt. Biooniline veealune liimimine ja nõudmisel liimi eemaldamine. Applied Chemistry 124, 4408–4411 (2012).
Lee, H., Dellatore, SM, Miller, VM ja Messersmith, PB. Musseli inspireeritud pinnakeemia multifunktsionaalsete katete jaoks. Science 318, 420–426 (2007).
Nasibipour, M., Safai, E., Wrzeszcz, G. ja Wojtczak, A. Uudse Cu(II) kompleksi redokspotentsiaali ja katalüütilise aktiivsuse häälestamine, kasutades O-iminobensosemikinooni elektronide salvestusligandina. Nov. Russ. Chemistry, 44, 4426–4439 (2020).
D'Aquila, PS, Collu, M., Jessa, GL ja Serra, G. Dopamiini roll antidepressantide toimemehhanismis. European Journal of Pharmacology 405, 365–373 (2000).